时间：2024-04-02 23:48:13
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CDK4/6抑制剂的用途和剂量有何不同？如何解决耐药问题？
撰稿：鲁雄
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6) 抑制剂为激素受体(HR) 阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2) 阴性乳腺癌患者的临床治疗模型带来了革命性突破。在中国销售的CDK4/6抑制剂包括levociclib、palbociclib、abeciclib和dalcilib。对于HR阳性、HER2阴性、局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合治疗已成为延长患者生存期的标准治疗方法。本文具体介绍了四类CDK4/6抑制剂的适应症、用法、剂量、剂量调整策略和副作用管理，以及含CDK4/6抑制剂方案治疗后管理策略的选择取得了进展。我正在总结一下。以飨读者。
功效/作用、用法/剂量
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌患者。目前国内批准的CDK4/6抑制剂适应症分为一线治疗绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者和一线/二线治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌患者绝经后。它正在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗[1]。具体适应症见下表1。表1：中国销售的CDK4/6抑制剂的适应症CDK4/6抑制剂主要通过肝药酶CYP3A代谢。 CYP3A 抑制剂、诱导剂和敏感底物可能与CDK4/6 抑制剂相互作用。 CYP3A抑制剂降低CDK4/6抑制剂的代谢，导致药物浓度增加和副作用增加。应避免同时使用CDK4/6 抑制剂和强CYP3A 抑制剂。若不可避免同时使用，应减少CDK4/6的用量。抑制剂剂量或悬浮液。
表2：CDK4/6抑制剂的药物名称、药代动力学、用法用量
CDK4/6抑制剂的剂量调整策略和副作用
共识建议，CDK4/6抑制剂的临床剂量可根据个体患者的安全性和耐受性进行调整。可能需要中断给药或减少剂量以控制某些副作用[2]。具体剂量调整策略如下。如表3所示。表3：CDK4/6抑制剂针对副作用的剂量调整来源：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关副作用管理共识[J] CDK4/6抑制剂治疗过程中常见副作用的发生率如下：如下。表4：CDK4/6抑制剂常见副作用的发生率（%） 来源：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关副作用管理共识[J] 治疗过程中出现骨髓抑制，大多数中性粒细胞减少症病例可通过治疗。停药可使骨髓功能恢复。虽然不推荐将粒细胞集落刺激因子（G-CSF）用于一级预防，但对于3级发热或4级中性粒细胞减少症患者，可以考虑G-CSF作为对症治疗。除了中性粒细胞减少症之外，与CDK4/6 抑制剂相关的常见血液学副作用还包括白细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症。管理原则与中性粒细胞减少症相似。大多数血液学副作用可以通过停止用药来逆转。 消化系统副作用腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道副作用，上述四种CDK4/6抑制剂均可引起腹泻。腹泻主要发生在用药初期，但随着治疗时间的延长，腹泻的发生率和严重程度显着降低。对于胃肠功能受损的患者，建议优先使用其他CDK4/6 抑制剂。目前，共识不建议对腹泻进行一级预防。一些腹泻风险较高的患者（例如，肠易激综合征、炎症性肠病、肠道手术史）可能会参考CONTROL 进行酪氨酸激酶抑制剂剂量递增策略，以减少腹泻的发生率。您可以考虑。严重程度和持续时间。 肝功能异常CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合引起的肝功能异常多为无症状转氨酶升高，原则上临床上使用的保肝药物会抑制CDK4/6，可以治疗肝功能药物异常。 皮肤/皮下组织副作用CDK4/6抑制剂引起的主要皮肤/皮下组织副作用为皮疹（10%25%）、脱发（5%27%）、瘙痒（7%）16% ）。多为1-2 级，3 级发生率极低（约1%）。建议加强患者教育并建议患者避免过度日晒、保持皮肤护理并使用温和的洗发水。皮疹可以用局部润肤剂和局部类固醇治疗。如有必要，请咨询皮肤科医生。
含CDK4/6 抑制剂的方案进展后的治疗选择[3]
对于疾病进展后CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合的选择，目前尚无统一的建议。根据目前的临床实践和研究方向，将考虑以下选择：
(1)改用细胞毒化疗药物或内分泌单药治疗在临床实践中，细胞毒化疗药物是CDK4/6抑制剂治疗取得进展后常见的后续治疗选择。在PALOMA-3研究中，对于帕博西尼和氟维司群治疗后疾病进展的患者，大多数研究者给予患者化疗，最常选择的化疗方案是卡培他滨、艾日布林和白蛋白-紫杉醇。另一项在美国进行的真实世界研究也发现，在接受含有CDK4/6 抑制剂的方案一线治疗后疾病进展的患者中，超过三分之一(35.6%) 接受了含有卡培他滨的二线化疗。显示已收到。主要是紫杉烷类药物。研究还显示，选择内分泌单药治疗作为二线治疗的患者比例较高（38.0%），其中氟维司群单药治疗为首选。 （2）在主要期临床试验中与单用内分泌药物相比，维持CDK4/6抑制剂、替代合并内分泌治疗药物或在原计划中添加其他精准治疗药物；已证实CDK4/6抑制剂联合应用可以达到协同效应。影响。美国的一项多中心回顾性研究测试了HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者，这些患者在接受含哌柏西利或左旋西尼的方案治疗后疾病进展，接受单独的阿维西利或内分泌治疗（氟维司群、AI、他莫昔芬）。我仍然受益于这种组合。此外，早期研究表明，CDK4/6抑制剂与另一种分子靶向药物[mTOR抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂]联合用于晚期HR阳性HER2阴性患者的内分泌治疗是有效的.还有临床研究。它适合癌症患者，且安全性可控。 （3）联合方案中停用CDK4/6抑制剂，改用其他靶向药物联合内分泌治疗在III期BOLERO-2试验中，mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦联合治疗比单用依西美坦更有效。已经证实。 Xymapping 可以改善HR 阳性晚期乳腺癌患者的PFS。基于BOLERO-2研究，依维莫司在全球许多国家被批准与依西美坦联合用于治疗对来曲唑或阿那曲唑无反应的绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者。
参考：
[1] 国家肿瘤质量控制中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会肿瘤治疗药物临床研究专家委员会、CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体的临床应用专家共识王丽萍， 王丽， 王丽萍， 王丽萍， 王丽， 王丽萍， 等. 2阴性乳腺癌(2023年版)[J]. 中国肿瘤杂志， 2023, 45(12): 1003-1017.
[2] 葛锐，王碧云，江泽飞，等. CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌不良反应处理共识[J]. 中国肿瘤杂志， 2022, 44(12): 1296-1304 。
[3]徐冰河. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的进展与展望[J]. 中国肿瘤杂志， 2021, 43(4): 431 - 442。
本文审阅：于江勇教授
责任编辑：羊
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